Osteoarthritis and Stem Cell Therapy

โรคข้อเข่าเสื่อม เกิดจากความเสื่อมของกระดูกอ่อนผิวข้อ ทั้งทางด้านรูปร่าง โครงสร้างการทำงานของกระดูกข้อต่อ และกระดูกบริเวณใกล้ข้อ การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นไม่สามารถกลับสู่สภาพเดิมและอาจมีความเสื่อมรุนแรงขึ้นตามลำดับ โรคข้อเข่าเสื่อมเป็นปัญหาที่สำคัญที่พบมากในวัยกลางคนและผู้สูงอายุ และมีแนวโน้มเพิ่มสูงขึ้นอย่างต่อเนื่อง ผู้ที่มีข้อเข่าเสื่อมมาก ถ้าไม่ได้รับการรักษาหรือปฏิบัติตัวอย่างเหมาะสม อาจทำให้เจ็บปวด ข้อเข่าผิดรูป เดินได้ไม่ปกติปฏิบัติกิจวัตรประจำวันไม่สะดวก

โรคข้อเข่าเสื่อมชนิดที่พบบ่อยที่สุด คือ Osteoarthritis เป็นโรคที่เกี่ยวเนื่องกับการเสื่อมของข้อเข่าบริเวณกระดูกอ่อนของผิวข้อเข่าด้านบน ผิวข้อเข่าด้านล่าง และบริเวณใต้ลูกสะบ้า โรคข้อเสื่อมแบ่งออกเป็น 2 ชนิด ตามลักษณะการเกิดคือ

1. ความเสื่อมแบบปฐมภูมิ เป็นความเสื่อมที่ไม่ทราบสาเหตุ เป็นภาวะที่เกิดจากการเสื่อมสภาพของผิวกระดูกอ่อนตามวัยซึ่งสัมพันธ์กับอายุที่มากขึ้น น้ำหนักตัว เพศหญิง และกรรมพันธุ์

2. ความเสื่อมแบบทุติยภูมิ เป็นความเสื่อมที่ทราบสาเหตุ เช่น เคยประสบอุบัติเหตุ มีการบาดเจ็บที่ข้อและเส้นเอ็น การบาดเจ็บเรื้อรังที่ บริเวณข้อเข่า จากการทำงานหรือเล่นกีฬา โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เก๊าต์ ข้ออักเสบติดเชื้อ โรคของต่อมไร้ท่อ เป็นต้น อาการแสดงในระยะแรก เริ่มปวดเข่าเวลามีการเคลื่อนไหว เช่น เดินขึ้นลงบันได หรือนั่งพับเข่าอาการจะดีขึ้นเมื่อหยุดพักการใช้ข้อร่วมกับ มีอาการข้อฝืดขัดโดยเฉพาะเมื่อมีการหยุดเคลื่อนไหวเป็นเวลานาน เมื่อเริ่มขยับข้อจะรู้สึกถึงการเสียดสีของกระดูกหรือมีเสียงดังในข้อ เมื่อมีภาวะข้อเสื่อมรุนแรงอาการปวดจะรุนแรงมากขึ้น เหยียดหรืองอข้อเข่าได้ไม่ค่อยสุด กล้ามเนื้อต้นขาลีบ ข้อเข่าโก่ง หลวม หรือบิดเบี้ยวผิดรูปทำให้เดินและใช้ชีวิตประจำวันลำบากและมีอาการปวดเวลาเดินหรือขยับ การวินิจฉัยสามารถทำได้จากการซักประวัติและตรวจร่างกายโดยแพทย์ร่วมกับภาพถ่ายรังสีซึ่งสามารถ บอกความรุนแรงของโรคได้

การรักษาภาวะข้อเข่าเสื่อม คือ การใช้ยาลดอาการปวดและอักเสบภายในข้อ ได้แก่ ยาแก้ปวด พาราเซตามอล ยาต้านการอักเสบ (NSAID) ยาสเตียรอยด์ (Steroid) สำหรับฉีดเข้าข้อ สามารถลดอาการปวดในช่วงสั้นๆ 2-3 สัปดาห์ และมีผลข้างเคียง การฉีดเป็นประจำมีผลทำลายกระดูกอ่อนข้อต่อได้การรักษาโดยการใช้ยาไม่เป็นผล ก็จะใช้ยาแก้อักเสบกลุ่มที่ฉีดเข้าข้อ เช่น ยาสเตอรอยด์ (Steroid) ปัจจุบันการนิยมใช้ยานี้ลดลงเพราะมีผลข้างเคียงมาก โดยการรักษาโดยการผ่าตัดมีวิธีการผ่าตัดชนิดต่างๆ เช่น การส่องกล้องภายในเข่า เพื่อตรวจสภาพและล้างภายในข้อ

รูปที่ 1 ลักษณะข้อเข่าที่ปกติ และข้อเข่าเสื่อม

การใช้เซลล์ต้นกำเนิดรักษาในผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม

การรักษาโรคไขข้อและกระดูก เซลล์ต้นกำเนิดถูกนำมาศึกษาวิจัยเพื่อใช้รักษาโรคข้อและกระดูก เช่น ข้ออักเสบรูมาตอยด์ (Rheumatoid Arthritis) ข้อเข่าเสื่อม (Osteoarthritis) ความผิดปกติของกระดูกอันเนื่องมาจากพันธุกรรม (Osteogenesis imperfect) มะเร็งกระดูก (Bone Metastasis) การหักของกระดูก (Bone Fracture)

เซลล์ต้นกำเนิดจากเนื้อเยื่อสายสะดือ หรือ เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (Mesenchymal Stem Cells: MSCs) ซึ่งมีศักยภาพในการเพิ่มจำนวนและเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ประเภทต่างๆ ได้ MSCs สามารถนำมาใช้ประโยชน์ทั้งในการรักษาโรคทางเวชศาสตร์ฟื้นฟู (Regenerative Medicine) การชะลอวัย (Anti-Aging) และความสวยงาม (Aesthetic) ปัจจุบัน MSCs ได้รับการยอมรับและขึ้นทะเบียนจากองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา (US FDA) ให้สามารถใช้ MSCs ในการรักษาภาวะการต่อต้านการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด (GVHD) และโรคลำไส้อักเสบซึ่งช่วยให้ผู้ป่วยในหลายๆ ที่ได้มีโอกาสรอดชีวิตจากภาวะโรคดังกล่าวมากขึ้น

ปัจจุบันการรักษาผู้ป่วยที่ป่วยด้วยโรคข้อเสื่อมโดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดนั้น ได้มีการทำเป็นที่แพร่หลายมากขึ้น มีกรณีศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นโรคข้อเข่าเสื่อม โดยผู้ป่วยมีอาการปวด บวมบริเวณข้อเข่า เมื่อทำการตรวจด้วยเครื่อง MRI พบว่าเนื้อกระดูกอ่อนและเนื้อเยื่อระหว่างข้อต่อของข้อเข่าผู้ป่วยสึกหรอเสียหายไป แพทย์จึงวางแผนการรักษา โดยการใช้เซลล์ต้นกำเนิดของผู้ป่วยเอง ปลูกถ่ายเข้าไปให้กับผู้ป่วยใหม่ โดยแพทย์ได้ทำการเก็บเลือดจากไขกระดูกของผู้ป่วยเองมาทำการปั่นแยกเพื่อเอา Plasma และ Packed Red Blood Cells ทิ้งไป จากนั้นนำส่วนที่เรียกว่า Total Nucleated Cells หรือชั้นของเม็ดเลือดขาวทั้งหมดซึ่งมีเซลล์ต้นกำเนิดปะปนอยู่ มาเลี้ยงในอาหารเลี้ยงเซลล์ที่เรียกว่า DMEM ใน 10% PL (Lower Viscosity Platelet Lysate Containing Growth Factors) หลังจากที่เลี้ยงเซลล์ต้นกำเนิดในห้องปฏิบัติการได้ถึง Passage ที่ 5 แล้วแพทย์จึงนำเซลล์ต้นกำเนิดทั้งหมดที่เลี้ยงได้มาทำการฉีดกลับให้กับผู้ป่วย โดยฉีดเข้าไปบริเวณรอยโรคโดยตรง หลังจากหกเดือนที่ผู้ป่วยได้รับการปลูกถ่ายด้วย Mesenchymal Stem Cell เมื่อแพทย์ทำการตรวจข้อเข่าของผู้ป่วยด้วยเครื่อง MRI พบว่าข้อเข่าของผู้ป่วยมีปริมาณเนื้อเยื่อบริเวณหมอนรองกระดูกและมีเนื้อกระดูกอ่อนเพิ่มมากขึ้น

ซึ่งหลังจากหกเดือนผ่านไป พบว่าผู้ป่วยสามารถเคลื่อนไหวกล้ามเนื้อบริเวณข้อเข่าได้ดีขึ้น อาการปวดลดลงมาก ทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น สามารถดำเนินกิจกรรมในชีวิตประจำวันได้ตามปกติ อย่างไรก็ตามกรณีศึกษานี้ เป็นเพียงตัวอย่างหนึ่งที่แพทย์และนักวิจัยพยายามศึกษาวิจัยการใช้ Mesenchymal Stem Cell รักษาโรคข้อเสื่อม นอกจากนี้ยังมีงานวิจัยเกี่ยวข้องกับโรคดังกล่าวเป็นจำนวนมาก ซึ่งสามารถค้นหาข้อมูลได้จากวารสารงานวิจัยเซลล์ต้นกำเนิดได้ทั่วไป

References

1. Haleem, A. M., Singergy, A. A., Sabry, D., Atta, H. M., Rashed, L. A., Chu, C. R., . . . Abdel Aziz, M. T. (2010). The Clinical Use of Human Culture-Expanded Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Transplanted on Platelet-Rich Fibrin Glue in the Treatment of Articular Cartilage Defects: A Pilot Study and Preliminary Results. Cartilage, 1(4), 253-261. doi:10.1177/1947603510366027

2. Jo, C. H., Lee, Y. G., Shin, W. H., Kim, H., Chai, J. W., Jeong, E. C., . . . Yoon, K. S. (2014). Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial. Stem Cells, 32(5), 1254-1266. doi:10.1002/stem.1634

3. Kong, L., Zheng, L.-Z., Qin, L., & Ho, K. K. W. (2017). Role of mesenchymal stem cells in osteoarthritis treatment. Journal of Orthopaedic Translation, 9, 89-103. doi:https://doi.org/10.1016/j.jot.2017.03.006

4. Vega, A., Martin-Ferrero, M. A., Del Canto, F., Alberca, M., Garcia, V., Munar, A., . . . Garcia-Sancho, J. (2015). Treatment of Knee Osteoarthritis With Allogeneic Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells: A Randomized Controlled Trial. Transplantation, 99(8), 1681-1690. doi:10.1097/tp.0000000000000678

5. Dall'Oca, C., Breda, S., Elena, N., Valentini, R., Samaila, E. M., & Magnan, B. (2019). Mesenchymal Stem Cells injection in hip osteoarthritis: preliminary results. Acta Biomed, 90(1-s), 75-80. doi:10.23750/abm.v90i1-S.8084

6. Freitag, J., Bates, D., Wickham, J., Shah, K., Huguenin, L., Tenen, A., . . . Boyd, R. (2019). Adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized controlled trial. Regen Med. doi:10.2217/rme-2018-0161

7. Kim, S. H., Ha, C. W., Park, Y. B., Nam, E., Lee, J. E., & Lee, H. J. (2019). Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for clinical outcomes and cartilage repair in osteoarthritis of the knee: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Orthop Trauma Surg. doi:10.1007/s00402-019-03140-8

Diabetes Mellitus and Stem Cell Therapy

โรคเบาหวาน (Diabetes Mellitus; DM) เป็นโรคเกี่ยวกับการเผาผลาญอาหารซึ่งมีระดับน้ำตาลในเลือดสูงเป็นเวลานาน เบาหวานเกิดจากตับอ่อน (Pancreas) ผลิตอินซูลินไม่เพียงพอหรือเซลล์ร่างกายไม่ตอบสนองอย่างเหมาะสมต่ออินซูลินที่ผลิตอย่างใดอย่างหนึ่ง น้ำตาลที่ถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจะถูกนำไปเปลี่ยนเป็นพลังงานโดยการควบคุมของอินซูลิน ในเมื่ออินซูลินมีปัญหา ทำให้ไม่สามารถดึงน้ำตาลไปใช้ได้ จึงมีน้ำตาลตกค้างในกระแสเลือดมาก ไตจึงขับของเสียออกมาทางปัสสาวะ อันเป็นเหตุให้ปัสสาวะหวานนั้นเองเบาหวานมีสามชนิดหลัก ได้แก่

1. เบาหวานชนิดที่ 1 (DM Type 1) เกิดจากร่างกายผลิตอินซูลินได้ไม่เพียงพอ แบบนี้อดีตเคยเรียกว่า "เบาหวานชนิดพึ่งอินซูลิน" หรือ "เบาหวานวัยแรกรุ่น" สาเหตุยังไม่ทราบ

2. เบาหวานชนิดที่ 2 (DM Type 2) เริ่มขึ้นจากการดื้อต่ออินซูลิน คือ ภาวะที่เซลล์ไม่สามารถตอบสนองต่ออินซูลินอย่างเหมาะสม เมื่อโรคดำเนินไป อาจมีการขาดอินซูลินด้วย แบบนี้อดีตเคยเรียก เบาหวานชนิดไม่พึ่งอินซูลิน หรือ "เบาหวานที่เกิดในผู้ใหญ่" สาเหตุหลักเกิดจากน้ำหนักกายเกินและออกกำลังกายไม่เพียงพอ

3. เบาหวานระหว่างมีครรภ์ เป็นแบบหลักชนิดที่สาม และเกิดเมื่อหญิงมีครรภ์ซึ่งไม่เคยมีประวัติเบาหวานมาก่อนมีระดับน้ำตาลในเลือดสูง

หากโรคเบาหวานไม่ได้รับการรักษามักจะเกิดภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ คือ ภาวะเลือดเป็นกรดจากคีโตนจากเบาหวาน (Diabetic Ketoacidosis) และโคม่าเนื่องจากออสโมลาร์สูงที่ไม่ได้เกิดจากคีโตน (Nonketotic Hyperosmolar Coma) ภาวะแทรกซ้อนระยะยาวที่ร้ายแรงรวมถึงโรคหัวใจและหลอดเลือด, โรคหลอดเลือดสมอง, ไตวาย, แผลที่เท้าและความเสียหายต่อตา

การรักษาโรคเบาหวาน

เป้าหมายของการรักษาก็เพื่อรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้ใกล้เคียงกับระดับปกติอยู่ตลอดเวลา

• การรักษา DM type 1 เนื่องจากตับอ่อนไม่สามารถผลิตอินซูลินได้จึงอาจทำให้โรคนี้ยากต่อการควบคุม การรักษาจึงต้องมีหลักเกณฑ์ต่างๆ ได้แก่ การควบคุมอาหารอย่างระมัดระวัง วางแผนเรื่องการออกกำลังกาย การตรวจระดับน้ำตาลในเลือดด้วยตนเอง และการฉีดอินซูลินแบบหลายครั้งในหนึ่งวัน (Multiple Daily Injections; MDI)

• การรักษา DM type 2 วิธีการรักษาได้แก่ การควบคุมอาหาร การออกกำลังกาย การตรวจระดับน้ำตาลด้วยตนเอง และในบางกรณีอาจต้องมีการการรักษาด้วยยารับประทานและ/หรือฉีดอินซูลินร่วมด้วย ซึ่งมีผู้ป่วยด้วยโรคนี้ ประมาณ 40% ที่ต้องฉีดอินซูลินร่วมด้วย

การรักษาเบาหวานด้วยสเต็มเซลล์

การศึกษาทดลองทางคลินิกด้วยการรักษาด้วย Bone Marrow Derived-Stem Cell ในผู้ป่วย DM Type 2 จำนวน 10 ราย และติดตามเป็นเวลา 5 ปี โดยผู้ป่วยยังได้รับ Insulin เป็นประจำร่วมกับยารักษาโรคเบาหวานทางปาก หลังปลูกถ่ายสเต็มเซลล์ 48 วัน ผู้ป่วย 8 ใน 10 ราย ได้รับ Insulin ลดลงประมาณ 75% ผู้ป่วย 3 ใน 7 ที่ไม่ต้องให้ Insulin ค่า HbA1c ลดลง < 7 % และในผู้ป่วยที่ตอบสนองการปลูกถ่ายสเต็มเซลล์น้ำหนักลดลง 5.5 กิโลกรัม ส่วนในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองทำให้น้ำหนักเพิ่มขึ้น

การศึกษาทางคลินิกโดยการปลูกถ่าย Bone Marrow Derived-Stem Cell ผ่านทางเส้นเลือดที่ตับอ่อนในผู้ป่วย DM Type 2 พบว่ามีเบต้าเซลล์ เกิดขึ้นใหม่ 51% และมีการศึกษาโดยใช้ Stem Cell ในผู้ป่วย DM Type 2 สเต็มเซลล์สามารถเปลี่ยนไปเป็นเบต้าเซลล์ได้ นวัตกรรมใหม่สําหรับการรักษา DM Type 2 ด้วยสเต็มเซลล์ ผลการทดลองในสัตว์และทางคลินิกเป็นที่น่าพอใจ สรุปได้ว่าการปลูกถ่าย Bone Marrow Stem Cell Autologous สามารถที่จะทําให้เกิดการใช้ Insulin ในผู้ป่วยลดลงได้มากถึง 50% และมีผู้ป่วย 3 ราย ที่ไม่ต้องใช้ Insulin อีกต่อไปหลังจากการปลูกถ่ายแล้ว ผลการรักษาในผู้ป่วย 10 ราย มีผู้ป่วย 7 ราย ลดขนาดของ Insulin ถึง 50% ที่เคยได้รับและ 3 ราย ไม่เป็นผลที่น่าพอใจของการรักษา สรุปผลการศึกษาทดลองได้ว่าการปลูกถ่ายสเต็มเซลล์ (Stem Cell Transplantation) สามารถลดขนาด Insulin ในแต่ละวันลงได้ถึง 75% และใน 70% ผลของ HbA1c ลดลง 1.1% และมีการตอบสนองต่อ Glucose และทําให้น้ำหนักลดลงในผู้ป่วยเบาหวาน ได้มีการทดลองใช้สเต็มเซลล์ผ่านทางเส้นเลือดดําที่แขนและสามารถเล็งสเต็มเซลล์ไปที่ Coeliac Axis ของตับอ่อน ได้โดยหวังว่าสเต็มเซลล์จะเข้าไปที่ตับอ่อน ซึ่งการทดลองนี้ในสัตว์ได้ผลดี แต่การทดลองให้มนุษย์ไม่ได้มีการเปิดเผย ส่วนที่ไม่ได้รับการเปิดเผยพบว่าได้รับผลการรักษาที่ดีหลังจากใช้ Peripheral Stem Cell Delivery ร่วมกับ Grow Factors เพื่อให้เซลล์เข้าตรงไปที่ตับอ่อน ซึ่งให้ผลการรักษาเช่นเดียวกับการฉีดสเต็มเซลล์ที่ตับอ่อนโดยตรง ผลการทดลองนี้แสดงให้เห็นว่า Stem Cell Transplantation ด้วยวิธีนี้ได้ผลการรักษาที่ดี และปลอดภัยในการปลูกถ่ายเบต้าเซลล์ ซึ่งทําให้จํานวนการใช้ Insulin ในผู้ป่วยเบาหวานส่วนใหญ่ลดลงเป็นที่น่าพอใจ

DM Type 2 เป็นความผิดปกติของเมแทบอลิซึมระยะยาวซึ่งมีลักษณะคือ ภาวะน้ำตาลสูงในเลือด การดื้ออินซูลิน และการขาดอินซูลิน ซึ่งเป็นความผิดปกติของการทำงานของเบต้าเซลล์ทำให้ขาดอินซูลิน การรักษาโรคเบาหวานด้วยนวัตกรรมใหม่เพื่อรักษาหน้าที่ของเบต้าเซลล์และ Restore หน้าที่ของเบต้าเซลล์ มีงานวิจัยทางคลินิกที่มีการใช้ Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cells (UC-MSCs) ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำในผู้ป่วย DM Type 2 จำนวน 6 ราย และติดตามการรักษา 2 ปี พบว่าผู้ป่วย 3 รายไม่ต้องใช้อินซูลินในเดือนที่ 3 ขึ้นไปหลังฉีดสเต็มเซลล์ ในขณะผู้ป่วยอีก 3 ราย ยังต้องได้รับการฉีดอินซูลินต่อไป นอกจากนี้ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่าสเต็มเซลล์มีความปลอดภัยไม่มีผลต่อหน้าที่ของตับ ไต และไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งในผู้ป่วยเบาหวานอีกด้วย

รูปที่ 1 กลไกการทำงานของ MSCs ใน Diabetes Mellitus Type 2 โดยใช้ MSCs มีผลทำให้ Insulin Producing Cell (IPC) Differentiation และกระตุ้น Islet Cell Regeneration และฤทธิ์ปกป้อง Islet Cells (Zhang et al., 2017)

ตารางที่ 1 เปรียบเทียบขนาดอินซูลิน หลังได้รับการรักษาด้วย Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cells ทางหลอดเลือดดำส่วนปลาย เปรียบเทียบกับก่อนทำการรักษาพบว่า 3 ใน 6 รายผู้ป่วยหยุดฉีดอินซุลิน 3 รายยังได้รับอินซุลินต่อไป (Guan et al., 2015)

ตารางที่ 2 ผลการตรวจหาสารบ่งชี้มะเร็ง (Tumor Markers) ชนิดต่างๆ ในเลือดหลังได้รับ UC-MSCs ทางหลอดเลือดดำค่าสารบ่งชี้มะเร็งตับ (AFP) มะเร็งลำไส้ใหญ่ (CEA) มะเร็งรังไข่ (CA125) และมะเร็งกระเพาะอาหาร (CA199) อยู่ในระดับปกติไม่มีการเปลี่ยนแปลง เมื่อเปรียบเทียบกับ Baseline (Guan et al., 2015)

เมื่อเร็วๆนี้ทีมนักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย (University of California, San Francisco) ได้ทำการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วย DM Type 1 จำนวน 6 ราย อายุ 27-51 ปี โดยการปลูกถ่ายสเต็มเซลล์ของ Islets of Langerhans (เซลล์ที่ทำหน้าที่ในการผลิตอินซูลินในตับอ่อน) และสังเกตการตอบสนองต่อน้ำตาลในกระแสเลือด ผลปรากฏว่าเพียงไม่กี่วันเซลล์ที่ถูกปลูกถ่ายทำงานได้ดีเหมือนเซลล์ต้นแบบ แต่การรักษายังต้องการยาเพื่อกดภูมิคุ้มกันก่อนการปลูกถ่ายสเต็มเซลล์ แต่ความสำเร็จในครั้งนี้ก็ถือเป็นอีกก้าวสำคัญที่ทำให้เราเข้าใกล้ความเป็นจริงในการรักษาผู้ป่วย DM type 1 ได้มากขึ้น

References

1. Guan, L. X., Guan, H., Li, H. B., Ren, C. A., Liu, L., Chu, J. J., & Dai, L. J. (2015). Therapeutic efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in patients with type 2 diabetes. Exp Ther Med, 9(5), 1623-1630. doi:10.3892/etm.2015.2339

2. Bhansali, A., Asokumar, P., Walia, R., Bhansali, S., Gupta, V., Jain, A., . . . Khandelwal, N. (2014). Efficacy and safety of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized placebo-controlled study. Cell Transplant, 23(9), 1075-1085. doi:10.3727/096368913x665576

3. El-Badawy, A., & El-Badri, N. (2016). Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. PLoS One, 11(4), e0151938. doi:10.1371/journal.pone.0151938

4. El-Badri, N., & Ghoneim, M. A. (2013). Mesenchymal stem cell therapy in diabetes mellitus: progress and challenges. Journal of nucleic acids, 2013, 194858-194858. doi:10.1155/2013/194858

5. Hussain, M. A., & Theise, N. D. (2004). Stem-cell therapy for diabetes mellitus. Lancet, 364(9429), 203-205. doi:10.1016/s0140-6736(04)16635-x

6. Susman, S., Rus-Ciuca, D., Soritau, O., Tomuleasa, C., Buiga, R., Mihu, D., . . . Mihu, C. M. (2011). Pancreatic exocrine adult cells and placental stem cells co-culture. Working together is always the best way to go. Rom J Morphol Embryol, 52(3 Suppl), 999-1004.

Heart Diseases and Stem Cell Therapy

โรคหัวใจ คือ โรคหัวใจและหลอดเลือดซึ่งรวมไปถึงโรคความดันโลหิตสูง โรคหลอดเลือดหัวใจ (Coronary Artery Disease: CAD หรือ Coronary Heart Disease: CHD) ก็คือ โรคที่เกิดจากหลอดเลือดหัวใจ ‘Coronary Artery’ ตีบแคบหรือตีบตัน ส่งผลให้กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดหรือกล้ามเนื้อหัวใจตาย หัวใจจึงทำงานผิดปกติส่งผลถึงอวัยวะต่างๆ ขาดเลือดไปด้วย ทำให้เกิดมีอาการต่างๆ โรคหลอดเลือดหัวใจเป็นโรคของผู้ใหญ่ตั้งแต่วัยหนุ่มสาวไปจนถึงในผู้สูงอายุ

สาเหตุของโรคหลอดเลือดหัวใจเกิดจาก Plaque ซึ่งเป็นไขมันในเลือดไปเกาะตามผนังของหลอดเลือดหัวใจเป็นระยะเวลานาน ทำให้มีการเกาะของเกล็ดเลือด และเม็ดเลือดขาว ส่งผลให้ผนังหลอดเลือดแข็งหนาและตีบแคบ และยังก่อให้เกิดการอักเสบของผนังหลอดเลือดทำให้มีการอุดตันของหลอดเลือดแดง ทำให้เลือดไปหล่อเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจไม่เพียงพอ จนเกิดเป็น ‘โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด และกล้ามเนื้อหัวใจตาย (Myocardial Infarction: MI) ในที่สุด’ ซึ่งอาจเกิดได้อย่างเฉียบพลัน และเมื่อรุนแรงจะเป็นสาเหตุให้หัวใจหยุดทำงานทันที จึงเสียชีวิตได้ทันทีกะทันหัน

อาการพบบ่อยของโรคหลอดเลือดหัวใจ เช่น ไม่มีอาการเมื่อเริ่มเป็นโรคหรือเมื่อหลอดเลือดยังตีบไม่มาก เหนื่อยง่ายเมื่อออกแรงหรือออกกำลัง เจ็บแน่นหน้าอกเมื่อใช้กำลังเพิ่มขึ้นหรือเมื่อมีความเครียด อาการอาจร้าวไปที่ขากรรไกร ไหล่ และ/หรือ แขนด้านใดก็ได้ แต่มักเป็นด้านซ้าย อาการของโรคหัวใจล้มเหลว (Heart Failure: HF) เช่น เหนื่อยง่าย หัวใจเต้นเร็ว บวมหน้าแขน/ขา ความดันโลหิตสูง ตรวจเลือดพบไขมันในเลือดสูง

รูปที่ 1 หัวใจที่ปกติจะมีกล้ามเนื้อหัวห้องล่างซ้าย (Left Ventricle) หนา (A) หลังจากเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด กล้ามเนื้อหัวใจขาดออกซิเจนไปเลี้ยงและตายในที่สุด (B) ส่งผลให้กล้ามหัวใจบางลงและมีการขยายของหัวใจห้องล่างซ้ายมากขึ้น (C) https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006Chapter6.htm

การรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด คือใช้ยาขยายหลอดเลือด ยาต้านแข็งตัวของเลือดเพื่อลดการเกาะตัวของเกล็ดเลือด เช่น Aspirin ยาลดไขมันในเลือดอย่าง Statin ยาลดความดันโลหิต เป็นต้น รวมไปถึงปรับพฤติกรรมการกินและการออกกำลังกายให้สอดคล้องกับโรค

สําหรับบทบาทของสเต็มเซลล์ในการรักษาโรคหัวใจ ได้มีการศึกษาวิจัยโดยนําสเต็มเซลล์มา พัฒนาเป็นเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและหลอดเลือด เพื่อรักษาผู้ป่วย หรือโรคทางระบบหลอดเลือดหัวใจเป็นต้น การรักษาด้วยการปลูกถ่ายหัวใจสามารถทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยดีขึ้นได้ แต่มีข้อจำกัดคือการขาดแคลนผู้บริจาคอวัยวะ ด้วยเหตุนี้จึงมีความพยายามที่จะนำเซลล์ต้นกำเนิดมาใช้ในการรักษา โดยมีความคาดหวังว่าเซลล์ต้นกำเนิดจะสามารถซ่อมแซมเซลล์ส่วนที่เสียหาย ยับยั้งการดำเนินของโรค และเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของหัวใจได้ มีข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาวิจัยการนำเซลล์ต้นกำเนิดมาใช้ในการรักษาโรคกล้ามเนื้อหัวใจตาย จนถึงปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิกจำนวนมาก ซึ่งมีการใช้สเต็มเซลล์และวิธีการให้แตกต่างกัน โดยชนิดของเซลล์ต้นกำเนิดที่มีการศึกษา ได้แก่ Bone Marrow-Derived Stem Cells, Skeletal Myoblasts, Cardiac Progenitor Cells, Embryonic Stem Cells และ MSCs จาก Bone Marrow หรือ Umbilical Cord มีการให้เซลล์ต้นกำเนิดด้วยวิธีการต่างๆ ได้แก่ การให้ทางหลอดเลือดดำ การให้ทางหลอดเลือดหัวใจ และการฉีดเข้าผนังกล้ามเนื้อหัวใจโดยตรง ผลการศึกษาส่วนใหญ่พบว่า การรักษาด้วยเซลล์ต้นกำเนิดค่อนข้างปลอดภัย แต่ประสิทธิภาพของการรักษา ยังไม่สอดคล้องกันในการศึกษาต่างๆ ทำให้ยังไม่ได้ข้อสรุปที่แน่ชัด ในรายที่ได้ผลดีจากการรักษาก็ยังไม่ชัดเจนว่าเกิดจากการที่เซลล์ต้นกำเนิดเปลี่ยนไปเป็นเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ หรือเกิดจากสารบางชนิดที่หลั่งจากเซลล์ต้นกำเนิดไปมีผลทั้งทางตรงและทางอ้อมในการเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของหัวใจ ล่าสุดมีรายงานการวิจัยที่ใช้ Allo-MSCs ในกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน และ โรคหัวใจวาย พบว่ามีความปลอดภัยและเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของหัวใจ มีการเพิ่มเปอร์เซ็นต์ของเลือดที่ถูกบีบออกจากหัวใจต่อการบีบตัวของหัวใจ 1 ครั้ง (Eject Fraction) และ การทำงานของ Left Ventricular Function ดีขึ้น องค์การอาหารและยาของอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติการใช้ Allo- MSCs ในการรักษาป้องกัน ภาวะหัวใจวายที่เป็นผลจาก ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายใน Clinical Trial Phase I โดยบริษัท Osiris Therauptics Inc. ซึ่งพบว่าผู้ป่วย 53 ราย ได้รับ Allogeneic Mesenchymal Stem Cells (Allo-MSCs) ทางหลอดเลือดดำภายใน 7 วันหลังมีอาการกล้ามเนื้อหัวใจตายในครั้งแรก โดยผู้ป่วยถูกติดตามอาการไปถึง 2 ปี ผลการศึกษาพบว่าทำให้การบีบเลือดออกจากหัวใจได้มากขึ้น และการทำงานของหัวใจดีขึ้น คุณภาพชีวิตของคนไข้โรคหัวใจดีขึ้น

รูปที่ 2 ผลการศึกษา Preclinical (A) และ Clinical Trial (B) พบว่าสเต็มเซลล์ทำให้กล้ามเนื้อหัวใจมีความหนาขึ้น เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม และมีผลทำให้หัวใจบีบเลือดออกจากหัวใจ (% Left Ventricular Ejection Fraction) ได้มากขึ้น การทำงานของหัวใจดีขึ้น (Chen et al., 2004; Ge et al., 2006)

กลไกการทำงานของ MSCs เมื่อเข้าไปสู่ร่างกายทางหลอดเลือดดำ MSCs จะกระจายไปตามร่างกายไปกระตุ้นการทำงานของหัวใจ โดยกระตุ้นการทำงานของ Endothelial Cells และ Local Stem Cells ทำให้การทำงานของหลอดเลือดดีขึ้น ลดการอักเสบ เพิ่มความหนาแน่นของกล้ามเนื้อ นอกจากนี้ยังมี Paracrine Effect จาก MSCs ที่หลั่งสาร Soluble Factors ซึ่งเป็น Active Molecules ได้แก่ TGFb VEGF SDF-1 และ EGF ซึ่งไปกระตุ้นการทำงานของ Local Stem Cells ทำให้มีการกระตุ้นการซ่อมแซมเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อหัวใจได้ดีขึ้น การหลั่ง Cytokine จาก MSCs สามารถกระตุ้นการซ่อมแซมเซลล์และเนื้อเยื่อหัวใจ (Regeneration) และกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ (Neovasculalization) ลดการตายของเซลล์เนื้อเยื่อหัวใจ กระตุ้นการทำงานการเพิ่มจำนวน Endogenous Stem Cells เพื่อซ่อมแซมและทดแทนเซลล์ที่ตายไป

References

1. Aggarwal S and Pittenger MF. (2005) Human Mesenchymal stem cells modulate allogenic immune cell responses. Blood. 105(4):1815-1822.

2. Bartolucci, J., Verdugo, F. J., Gonzalez, P. L., Larrea, R. E., Abarzua, E., Goset, C., et al. (2017). Safety and Efficacy of the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Patients With Heart Failure: A Phase 1/2 Randomized Controlled Trial (RIMECARD Trial [Randomized Clinical Trial of Intravenous Infusion Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Cardiopathy]). Circ Res, 121(10), 1192-1204. doi:10.1161/circresaha.117.310712

3. Beeres S, Atsma DE, van der Larse A, Pijnappels DA, van Tuyn J, Fibbe WE et al. (2005) Human adult bone marrow stem cells repair experimental conduction block in rat cardiomyocytes cultures. Journal of American Collegd of Cardiology. 46(10):1943-1952.

4. Chang MG, Tung L, Sekar RB, Chang CY, Cysyk J, Dong P et al. (2006) Proarrhythmis potential of mesenchymal stem cell transplantation revealed in an invitro coculture model. Circulation. 113:1832-1841.

5. Chen S, Fang W, Ye F, Liu Y, Qian J, Shan S et al. (2004) Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology. 94:92-95.

6. Di Nicola M, Carlo-Stella C, Magni M, Milanesi M, Longoni PD, Matteucci P, et al. (2002) Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood. 99(10):3838-3843.

7. Freyman T, Polin G, Osman H, Crary J, Lu M, Cheng L, et al. A (2006) quantitative randomized study evaluating three methods of mesenchymal stem cell delivery following myocardial infarction. European Heart Journal. 27(9):1114-1122.

8. Ge J, Li Y, Qian J, Shi J, Wang Q, Niu Y et al. (2006) Efficacy of emergent transcatheter transplantation of stem cells for treatment of acute myocardial infarction(TCT-STAMI). Heart. 92:1764-1767.

9. Hou M, Yang K, Zhang H, Zhu W, Duan F, Wang H, et al. (2007) Transplantation of mesenchymal stem cells from human bone marrow improves damaged heart function in rats. International Journal of Cardiology. In press 115(2), 220-228.

10. Lee, J. W., Lee, S. H., Youn, Y. J., Ahn, M. S., Kim, J. Y., Yoo, B. S., . . . Hong, M. K. (2014). A randomized, open-label, multicenter trial for the safety and efficacy of adult mesenchymal stem cells after acute myocardial infarction. J Korean Med Sci, 29(1), 23-31. doi:10.3346/jkms.2014.29.1.23

11. Orlic D, Hill J M, Arai A E. Stem cells for myocardial regeneration. Circulation Research. 2002;91:1092-1102.

12. Osiris Therapeutics Inc. Provacel clinical trial infnrmation.Available at http://www.osiristx.com/clinical_trials_provacel.php. Accessed Feb 19, 2007.

13. Poh K, Sperry E, Young RG, Freyman T, Barringhaus KG, Thompson CA. Repeated direct endomyocardial transplantation of allogenic stem cells: Safety of “off-the-shelf” cellular cardiomyoplasty strategy. International Journal of Cardiology. In press 2006;

14. Ryan JM, Barry FP, Murphy JM and Mahon BP. (2005) Mesenchylal stem cells avoid allogenic rejection. Journal of Inflammation. 2(8):

15. Sato K, Ozaki K, Oh I, Meguro A, Hatanaka K, Nagai T, et al. (2007) Nitric oxide plays critical role in suppression of T cell proliferation my mesenchymal stem cells. Blood. 109(1):228-234.

16. Schaefer A, Meyer GP, Fuchs M, Klein G, Kaplan M, Wollert K, et al. (2006) Impact of intracoronary bone marrow cell transfer on diastolic function in patients after acute myocardial infarction: results from BOOST trial. European Heart Journal. 27:929-35.

17. Thorn T, Haase N, Rosamond W, Howard VJ, Rumsfeld J, Monalio T, et al. (2006) Heart disease and Stroke statidtics-2006 update: A report from the American Heart Association statistics committee and Stroke statistics subcommittee. Circulation. 113:85-151.

18. Tse WT, Pendelton JD, Beyer WM, Egalka MC And Guinan EC. (2003) Supression of allogenic T cell proliferation by human stromal marrow cells: implications in transplantation. Transplantation. 75(3):389-387.

19. Valiunas V, Doronin S, Valiuniene L, Potatpova I, Zuckerman J, Walcott B, et al. (2004) Human mesenchymal stem cells make cardiac connexins and form functional gap junctions. Journal of Physiology. 555(3):617-626.

20. Weissberg PL, Qasim Asif. (2005) Stem cell therapy for myocardial repair. Heart. 91:696-702.

21. Wolldrt KC, Drexler H. (2005) Clinical Applications of Stem Cells for the Heart. Circulation Research. 96:151-162.

22. Jackson KA, Majka SM, Wang H, et al. (2001) Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest. 107:1395–1402.

23. Condorelli G, Borello U, De Angelis L, et al. (2001) Cardiomyocytes induce endothelial cells to transdifferentiate into cardiac muscle: implications for myocardium regeneration. Proc Natl Acad Sci USA. 98:10733–10738.

24. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. (2001) Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 410:701–705.

25. Kocher AA, Schuster MD, Szaboles MJ, et al. (2001) Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodelling and improves cardiac function. Nat Med. 27:430–436.

26. Schuster MD, Kocher AA, Seki T, et al. (2004) Myocardial neovascularization by bone marrow angioblasts results in cardiomyocyte regeneration. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 287:H525-H532.

27. Gnecchi M, He H, Liang OD, et al. (2005) Paracrine action accounts for marked protection of ischemic heart by Akt-modified mesenchymal stem cells. Nat Med. 11:367–368.

Nygren JM, Jovinge S, Breitbach M, et al. (2004) Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation. Nat Med. 10:494–501.